2024年1月16日，由北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會舉辦的《腎病月月壇（第21期）——遺傳性多囊腎病的精準診斷與治療》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會主任委員、北京中西醫(yī)結合腎臟疑難病會診中心主任、解放軍總醫(yī)院謝院生教授擔任大會主席，海軍軍醫(yī)大學上海長征醫(yī)院毛志國教授、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心李清剛教授作為講課嘉賓，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院徐鋼教授、北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院劉玉寧教授、北京大學第三醫(yī)院侯小飛教授、臺灣高雄長庚紀念醫(yī)院陳靖博教授以及陸軍軍醫(yī)大學陸軍特色醫(yī)學中心陳客宏教授作為本次大會的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
謝院生教授代表北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會對各位專家、同仁及朋友，參加本期“腎病月月壇”表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇“是在2022年5月疫情防控期間，不能舉辦線下會議，遂開始的線上學術交流活動。活動越來越受到大家的喜愛和關注，每期腎病月月壇參會人數(shù)都超過一萬，感謝大家一年多對月月壇的大力支持和關注。從2024年開始，“腎病月月壇”聚焦遺傳性腎臟疾病的精準診斷與治療。遺傳性疾病在臨床上很常見，隨著基因診斷技術的普及和提高，逐步實現(xiàn)了精準診斷，盡管很多遺傳性疾病確診后還沒有特效藥，但至少可以避免誤診誤治。目前有很多遺傳性疾病，如遺傳性多囊腎病，已有相對有效的藥物進入臨床，但是在什么情況下使用、如何使用、注意事項等問題尚缺乏深入的探討，因此本期邀請了該領域有豐富經(jīng)驗的專家進行學術講座和點評討論。
毛志國教授發(fā)表演講
講題：遺傳性多囊腎病的診斷與治療
無ADPKD家族史的患者，推薦進行PKD基因測序以診斷
毛志國教授主要圍繞國內外對于遺傳性腎病的診斷和治療相關內容進行了精彩詳細的講解，其中介紹了國內第一個成功案例——通過MALBAC-PGD技術阻斷ADPKD遺傳的嬰兒出生，令人備受鼓舞。
毛教授從多囊腎病是一種古老的腎臟疾病講起，介紹了常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）是一種患病率高、危害巨大的遺傳性腎病。在臨床診斷方面，毛教授提到有ADPKD家族史的患者，可依據(jù)影像學手段進行診斷；無ADPKD家族史的患者，推薦進行PKD基因測序以診斷。并且臨床上常以TKV和eGFR作為評估疾病進展的手段。其次，毛教授循序漸進地提出構成當下ADPKD全面治療矩陣的四個要素，包括優(yōu)化的綜合治療、抑制囊腫生長的干預、PGD阻斷遺傳以及腎臟替代治療。在治療方面，毛教授強調了對于快速進展型ADPKD，托伐普坦可延緩腎臟病變進展，但需要密切隨訪和監(jiān)測，并控制“超適應癥用藥“的風險。最后毛教授表示將繼續(xù)探索遺傳性多囊腎病發(fā)病核心機制，希望未來隨著對疾病認知的逐步深入，會有更多的手段進行遺傳性多囊腎病的機制研究和全維干預。
李清剛教授發(fā)表演講
講題：對多囊腎病的新認識
ADPKD不同致病基因可引起不同的臨床癥狀，需要進行鑒別
李清剛教授詳細的講解了ADPKD的疾病定義、流行病學、臨床表現(xiàn)、影像學特征、疾病診斷、鑒別診斷及目前現(xiàn)狀，并介紹了ADPKD的干預新進展以及托伐普坦治療ADPKD國內外用藥指南，最后通過多中心研究項目分享了關于給藥時機及低劑量托伐普坦治療等內容。
在基因診斷方面，李教授講到了臨床醫(yī)生非常關心的問題:何時考慮啟動“基因檢測”？基因檢測適應人群為：影像學提示特殊型多囊腎的患者；具有陽性家族史的人群；防止生育多囊腎孩子的多囊腎父母；體檢發(fā)現(xiàn)腎臟多發(fā)囊腫且具有基因檢測意愿的患者。ADPKD主要致病基因有兩個PKD1和PKD2，此外ALG9、GANAB、DNAJB11、HNF1B、IFT140基因突變也被發(fā)現(xiàn)與ADPKD致病相關。李教授詳細講解了以上對應致病基因引起不同的臨床癥狀，如HNF1B基因突變不但引起ADPKD，還可導致糖尿病。由于相關致病基因的特殊性和復雜性，李教授團隊建立了NGS、MLPA、目標區(qū)域MPCR測序的組合檢測和分析策略，提高了診斷的準確性。在疾病治療方面，李教授指出ADPKD是一種需要終身治療的慢性疾病，隨著對異常多囊蛋白運輸和信號轉導以及疾病進展的其他因素了解越來越多，靶向治療逐漸變得可行，并詳細介紹了托伐普坦治療ADPKD國內外用藥指南。李教授通過多中心研究項目，得出以下結論：低劑量托伐普坦治療似乎可有效延緩中國ADPKD患者的臨床病程，此外該項研究首次將SF-36評分作為療效檢測指標，提示在關注實驗室指標的同時，也應加強對治療滿意度及生活質量的監(jiān)測。最后，李教授為大家展示了托伐普坦治療快速進展型常染色體顯性多囊腎病全流程。
【專家觀點薈萃】
徐鋼 教授 ：
徐鋼教授表示隨著實踐的不斷深入，發(fā)現(xiàn)多囊腎在臨床上是相對常見的一種疾病，尤其在泌尿外科、腎內科，以及器官移植科，相關的患者都比較多。關于部分臨床癥狀不明顯的患者的早期診斷，如四五十歲時并沒有明確的臨床癥狀，且沒有發(fā)現(xiàn)有家族遺傳史的患者，早期診斷相對比較困難，需要我們進一步去研究；另外關于托伐普坦治療多囊腎，如托伐普坦的起始時機、劑量的使用還有治療的時間、副作用等方面也缺乏實踐和數(shù)據(jù)的支撐，因為在李清剛教授分享的兩個臨床病例，小劑量30mg或45mg在治療多囊腎肌酐100出頭的患者，療效也不錯。除此之外，徐教授還提到兒童多囊腎的治療，應該在已經(jīng)出現(xiàn)腎功能不全還是發(fā)現(xiàn)有囊之后再啟用，這些都是需要我們去思考。
最后徐鋼教授分享了同濟醫(yī)院研究團隊在cell metabolism上發(fā)表的一篇文章，主要探究干酪乳桿菌zhang益生菌對慢性腎臟病的保護作用。目前該益生菌在小鼠多囊腎動物模型上開展研究，對照組（沒有用益生菌）和實驗組（用益生菌）的小鼠腎臟體積變化和重量變化很明顯，干酪zhang明顯延緩了多囊腎的發(fā)生發(fā)展。那么這種機制是什么還不清楚，目前團隊正在研究中。
謝院生教授認為益生菌對于多囊腎的保護作用在臨床是個非常好的方向，同時也期待后期能有更多的循證醫(yī)學證據(jù)。對托伐普坦的使用劑量，研究中的使用劑量確實比較大，最大是120mg，還有90mg的，那么對于我們中國人群來說60mg是不是也可以達到治療效果，還需要我們繼續(xù)去研究和考慮。關于托伐普坦起始時機的問題，以前主要是針對快速進展的患者，快速進展的患者使用托伐普坦之后效果就比較好，相反，沒有快速進展，療效就不是那么明顯。但是對于兒童的使用還需要進一步去研究。關于早期診斷，謝教授建議進行基因檢測，特別是對有家族史但囊腫不典型或者有明顯囊腫但是沒有家族史的這部分患者，基因檢測在早期診斷中還是有一定的幫助。
劉玉寧 教授 ：
劉玉寧教授指出多囊腎是遺傳性疾病，病因為先天稟賦異常，包括父母精血量的不足或質的改變，均可導致腎的主水功能失常，以致水泛成痰；加上后天飲食不節(jié)，嗜食膏粱厚味，過飲濃茶、咖啡等，從而呆胃滯脾，致使脾不化濕，濕聚成痰。痰濁停滯、可以積痰生瘀，以致痰挾瘀血，結成窠囊，囊包于外，飲停于內，從而構成多囊腎囊泡的中醫(yī)基本病機。隨著囊泡的增大增多，日積月累，痰瘀息以成積，即腎臟纖維化的發(fā)生。多囊腎的治療要注意分期治療，在腎積形成之前，少有典型的多囊腎臨床癥狀發(fā)生，僅表現(xiàn)為影像學上的腎臟內有囊腫，和（或）伴有腎臟體積的增大，中醫(yī)稱“腎大”或“腎脹”；腎積形成后，可出現(xiàn)不同程度的腎功能下降及其并發(fā)癥。治療腎大時，針對病機的稟賦異常，腎精虧虛、氣化失常，治以補腎填精、溫陽化氣法，給予金匱腎氣丸化裁治療。由于腎為水火之宅，臨床上在腎虛精虧時，常常會出現(xiàn)陰虛和陽弱之偏頗，如偏于腎陰虛而見火旺者，給予知柏地黃丸以滋陰降火；偏于腎陽虛而見寒盛時，給予金匱腎氣丸加大桂附用量以溫陽散寒。對于構成囊腫和腎大的痰、瘀、飲的治療，可以用二陳湯合桂枝茯苓丸化裁以活血化痰，通陽化飲；如果腎臟出現(xiàn)腎臟纖維化的腎積時，其治療應在以上治療基礎上加辛以散結的三棱、莪術；咸以軟堅的醋鰲甲、牡蠣等軟堅散結藥。同時，要在辨病論治時，根據(jù)疾病在不同階段和不同個體出現(xiàn)的不同證候進行辨證治療，還要結合患者在病程中出現(xiàn)的腰痛、血尿及尿路感染的并發(fā)癥給予對癥治療。通過病、證、癥的綜合治療，方能收到較為理想的效果。
侯小飛 教授 ：
侯小飛教授從外科醫(yī)生的角度提出，尤其對于梅奧2型多囊腎的片子很容易與多發(fā)腎囊腫混淆，這可能因此導致漏誤診，還有針對V2受體拮抗劑的托伐普坦這類通道相關的藥物還需要進一步學習。而侯教授對于早期通過腹腔鏡開窗減壓手術去治療多囊腎并不是特別的鼓勵，主要是因為囊腫非常的多，去除不凈，加上出現(xiàn)感染的概率比較高，另一方面，遠期來看，小的、深在的囊腫可能會在術后繼續(xù)變大再次壓迫腎實質。侯教授個人認為進行開窗手術有可能會延緩囊腫早期變大，但并不能完全阻止肌酐的增長，也就是說不能逃脫最終進展為尿毒癥，此外，對于開窗手術，甚至是腎囊腫穿刺放液之后，可能會導致局部囊腫變更大致粘連，后期如果想換腎的話，會因局部粘連增加二次手術的難度。因此侯教授認為多囊腎早期的手術介入可能會給遠期帶來更大的麻煩，他更傾向多囊腎患者通過新藥的使用，使病情延緩更佳。一旦變成尿毒癥后，為移植腎騰空間，再積極手術切取多囊腎，可能對患者來說更好一些。對于一些腎臟結石、腎臟出血這類患者，內科治療效果不好時，外科可能通過經(jīng)皮腎鏡和輸尿管軟硬鏡等技術來解決；而反復出血、感染的患者要積極的考慮切除患側腎，特別是尿毒癥的病人，建議采用后腹腔鏡下多囊腎切除，一側一側序貫做更安全。
最后，對于侯教授提出托伐普坦的合理使用的相關問題，謝教授分享了自己的用藥經(jīng)驗，一方面現(xiàn)在國產(chǎn)托伐普坦價格大概30塊左右，比原來價格有所降低，另一方面患者用藥后高鈉血癥以及肝腎損傷在用量3~4片的情況下都很少出現(xiàn)，整體來看是比較安全的。
陳靖博 教授 ：
陳靖博教授分享托伐普坦2020年年底在臺灣被納入了醫(yī)保，因為費用比較高，所以臨床使用時對患者的選擇也很嚴格，并且過去的研究主要是歐美專家進行的，2022年的歐洲專家共識建議一定需要到120mg，但是不管是大陸還是臺灣，實際在使用都沒有用到那么大的劑量，因為用藥后患者會非常渴，建議中規(guī)定如果劑量是60mg，每天需要喝水5000mL，90mg的話就需要6000mL，實際操作起來患者也比較難堅持，而且17歲以下兒童的研究也只時隨訪了1年，變化并不大。陳教授接著對臺灣920個家庭關于PKD1和PKD2基因檢測結果進行了分析，認為他的患者中基因變異并不是特別明顯。
謝教授隨后也分享了大陸現(xiàn)在使用托伐普坦的經(jīng)驗，會從小劑量慢慢一片兩片的增加，患者適應當前劑量之后再慢慢增加。
陳客宏 教授 ：
陳客宏教授一開始就講到了和多囊腎患者腎臟總體積與GFR下降的關系，他認為未來這種腎臟惡化的真正預測指標應該是腎臟的生長速度，因為囊腫可能對周圍有壓迫導致萎縮。談到托伐普坦的使用時機，陳教授認為判斷患者是否為快速進展，實際上也可以參考腎臟體積的增長率，關于托伐普坦的肝毒反應，陳教授提到利昔伐普坦這個藥物的肝毒性相對就比較輕，除此之外我們臨床也可以考慮降尿酸治療，主要相關藥物就是苯溴馬隆，苯溴馬隆本身機制就涉及到對囊腫增殖的調控，因此鑒于別嘌醇、苯溴馬隆的降尿酸方面的作用，是否能夠用于多囊癥的治療還需要進一步的討論。
最后，謝院生教授對本次論壇進行了總結：
一、今天主要聚焦的是常染色體顯性遺傳性多囊腎病（ADPKD），是最常見的單基因遺傳性腎臟病，患病率大約為1/1000，主要致病基因為PKDI和PKD2，PKDI突變比較常見，如果患者有多個位點的致病突變，這類患者一般預后比較差；除了PKDI和PKD2以外，一些其它基因的突變也會導致多囊腎改變。
二、PKDI和PKD2編碼的多囊蛋白（PC1和PC2）除了在腎臟之外還存在于其他器官，所以，除了多囊腎以外，還有多囊肝等很多腎外表現(xiàn)。最常見的腎外表現(xiàn)就是高血壓，患病率非常高并且預后比較差，也可出現(xiàn)心臟和腦血管相關的問題，還有一些患者可能會出現(xiàn)代謝紊亂相關的疾病比如糖尿病等，所以，與其說多囊腎病是一種腎臟疾病，不如說它是一種全身性疾病。很多中年去世的多囊腎病患者都是死于腦出血。
三、從診斷的角度來說，有遺傳史和沒有遺傳史的患者判斷標準有所不同，一方面是囊腫的個數(shù)，沒有遺傳史的囊腫個數(shù)要求比較多。另一方面是B超和核磁結果的差異，核磁比較敏感，一般兩個腎病囊腫總數(shù)不夠10個基本可以排除，而B超敏感性相對較低，診斷標準相對寬松一些。
四、現(xiàn)在臨床大多數(shù)用的是梅奧提出的分型，1型是彌漫性的兩個腎臟都有囊腫；2型是局限型或者單側的腎臟囊腫，不典型，相對比較少見。我們平常說的多囊腎病大多數(shù)指的是1型多囊腎病，根據(jù)腎臟總體積的年增長率，分為5個亞型，AB進展慢，CDE進展較快。46歲前腎臟的長經(jīng)>16.5cm，腎小球濾過率年下降率>5%，以及PROPKD的評分>6分都是快速進展的標志。
五、關于治療，基礎治療包括生活方式的調整和血壓、尿量等的一些控制，其中血壓的控制要比普通慢性腎臟病的血壓控制得更低一些；同時，就是要鼓勵患者盡量多喝水、少吃鹽，盡可能地降低尿滲透壓。另外，根據(jù)患者的血脂、血糖和體重、尿酸等全身情況用一些他汀類等降脂藥、二甲雙胍等降糖藥和非布司他等降尿酸的藥物，從而改善病人的生活質量和長期預后。
六、托伐普坦對于成人快速進展型多囊腎病，循證醫(yī)學的證據(jù)顯示可以延緩囊腫和腎臟體積的增長、延緩腎臟病的進展。對于進展不是很快的患者以及兒童是否可以用，現(xiàn)在正在探索中，但至少可以認為用藥是安全的。關于治療劑量，國外有循證醫(yī)學證據(jù)還是提倡足量使用，從45mg開始到60mg、90mg，甚至120mg。但是臨床實踐中大多數(shù)的病人都是在60mg以下，我們有一些案例提示中小劑量也能夠延緩病人的進展，不過，我們還沒有足夠的證據(jù)證明中小劑量是有效的。
七、通過體外受精、胚胎優(yōu)選，可以生出健康的寶寶。對于有明確致病突變位點的患者，可以采取這個方法阻斷致病基因的遺傳。
八、中醫(yī)認為多囊腎病是由于先天稟賦不足和后天致病因素共同作用的結果，中西醫(yī)結合治療多囊腎病，可以達到1+1>1甚至>2的效果。一些典型案例顯示服用中藥+良好的體重管理，可以維持遺傳性多囊腎病患者腎功能的長期穩(wěn)定。
九、關于外科治療的問題，現(xiàn)在認為如果沒有明確的出血、感染以及結石等的指征，去頂減壓、囊腫穿刺等方法不太主張，因為對于患者的高血壓和腎衰竭的發(fā)生沒有太大的益處，但有些病人確實癥狀很重，已經(jīng)嚴重影響到生活質量，那就可以適當考慮。對于內科治療無效的出血、感染以及為了獲得腎移植的空間，進行介入治療和外科手術切除病腎也是可以選擇的。
最后，謝教授對所有與會的講者、點評討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠摯的感謝，感謝講者及點評嘉賓的無私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。
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