2023年12月12日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學會腎臟病專業(yè)委員會舉辦的《腎病月月壇（第20期）——干燥綜合征與IgG4相關(guān)性疾病及其腎臟損害》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學會腎臟病專業(yè)委員會主任委員、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會診中心主任、解放軍總醫(yī)院謝院生教授擔任大會主席，北京清華長庚醫(yī)院李月紅教授、北京協(xié)和醫(yī)院張文教授作為講課嘉賓，北京友誼醫(yī)院黃紅東教授、北京中醫(yī)醫(yī)院趙文景教授、復旦大學附屬華山醫(yī)院萬偉國教授、南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院趙春梅教授以及吉林大學白求恩第二醫(yī)院崔文鵬教授作為本次大會的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
謝教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學會腎臟病專業(yè)委員會對各位專家、各位同仁及各位朋友參加本期“腎病月月壇”表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇“是在2022年5月疫情防控期間開始的線上交流活動。其形式是講座與病例討論相結(jié)合；論壇內(nèi)容以臨床問題和臨床需求為導向，通過中醫(yī)和西醫(yī)的結(jié)合、腎科和其他學科的結(jié)合，以期提升腎臟病相關(guān)領(lǐng)域的診療水平。本期討論和交流的主要內(nèi)容是干燥綜合征與IgG4相關(guān)性疾病及其腎臟損害，邀請的講者和討論嘉賓都是在該領(lǐng)域有很深造詣的專家，相信能為大家?guī)碛袃r值的內(nèi)容。
李月紅教授講座
講題：干燥綜合征與IgG4相關(guān)性疾病的腎臟損害
臨床需注重鑒別診斷SS與IgG4相關(guān)性疾病的腎臟損害
李月紅教授為論壇做了“干燥綜合征（SS）與IgG4相關(guān)性疾病的腎臟損害（IgG4-RKD）“的精彩報告，她通過一個病例，分享了IgG4相關(guān)疾病腎損害的診療思路。IgG4相關(guān)疾病是一種IgG4陽性多器官淋巴細胞增生綜合征，與IgG4相關(guān)，累及器官或組織的慢性、進行性、自身免疫性疾病。該病的特征主要包括一個或多個器官彌漫性腫大，但多器官受累通常不是同時出現(xiàn)；血清IgG4增高；組織中淋巴細胞和IgG4+漿細胞浸潤、伴隨纖維化、硬化改變。腎臟是IgG4相關(guān)疾病最常累及的器官之一，發(fā)病率2.8%~44%，IgG4-RKD檢查主要有實驗室檢測、影像學檢查以及病理學檢查。臨床要注重IgG4-RD和SS的鑒別。IgG4-RD和SS均伴涎腺和淚腺受累，但流行病學、臨床、免疫學、病理以及對激素反應(yīng)均存在差異。其中IgG4-RD有顯著性、持續(xù)性的下頜下腺腫脹，常伴有過敏性疾病，類風濕因子和抗核抗體大多為陰性、抗SSA/SSB幾乎為陰性，升高的IgG亞型主要是IgG4和IgG2（SS升高的IgG亞型為IgG1和IgG3），組織中IgG4漿細胞顯著增加，而淋巴上皮細胞病變罕見，治療上對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)顯著。IgG4-RKD腎臟病理主要特征是腎小管間質(zhì)腎炎，席紋狀纖維化是特征性形態(tài)，另一個特征是炎癥細胞呈巢狀浸潤，似“鳥眼狀纖維化”，該病也可合并如膜性腎病等腎小球病變。隨后李教授講解了2020年日本IgG4-RD綜合診斷標準，其中IgG4濃度升高大于135mg/dl是血清學診斷標準。最后，李教授強調(diào)合并多器官受累的腎小管間質(zhì)病需考慮IgG4-RD的可能，臨床需注意鑒別IgG4-RKD與SS等免疫系統(tǒng)疾病，必要時進行腎活檢，同時注重早期應(yīng)用激素治療控制病情。
張文教授講座
講題：IgG4相關(guān)性疾病的診治
IgG4-RD-多器官受累、診斷困難、治療復雜、警惕復發(fā)的自身免疫性疾病
張文教授對IgG4相關(guān)疾病（IgG4-RD）的診治進行了詳細的介紹。IgG4-RD是近年來新定義的一種由免疫介導的慢性炎癥伴硬化的疾病，具有全身多器官多系統(tǒng)的受累、血清IgG4增高和組織中IgG4陽性漿細胞浸潤的特點，發(fā)病原因與固有免疫和適應(yīng)性免疫細胞相關(guān)。此病好發(fā)于中老年，男性多見。一般慢性隱匿疾起病，全身癥狀不突出，發(fā)熱少見，基本上無關(guān)節(jié)肌肉的疼痛，合并過敏的情況比較常見，常常表現(xiàn)為多器官的受累，呈慢性進展的過程。此病最常受累的器官主要有淚腺、大的唾液腺、胰腺和腹膜后，其次是肺、膽道、腎臟以及眶周。比較少見的發(fā)病部位為硬腦膜、甲狀腺、主動脈、縱膈、硬脊膜和垂體等。患者經(jīng)激素或者激素聯(lián)合免疫抑制劑如他莫昔芬的治療，可取得比較好的治療效果。IgG4-RD可累及腎臟、呼吸胸部、中樞及心臟等多種臟器。
IgG4-RD輔助檢查包括一般檢查、免疫相關(guān)檢查、組織病理學和影像學檢查。可出現(xiàn)外周血嗜酸細胞輕度升高，血沉、CRP升高，IgG、IgE水平升高，補體下降等。少數(shù)患者ANA、RF低滴度陽性。血清IgG4是本病最重要的特征，也是診斷標準之一。輕度的IgG4升高可見于多種疾病，需要進行鑒別。影像學推薦CT和核磁檢查。PET-CT可判斷患者全身器官的受累以及受累器官的活動性，但價格昂貴。
IgG4-RD診斷沒有金標準，需要結(jié)合臨床、影像、血清學和病理診斷。任何一個診斷標準的提出都需要排除模擬疾病。《2019年ACR和EULAR IgG4-RD分類標準》主要做用臨床實驗，特異性好，但敏感性低。IgG4相關(guān)腎病的診斷和其他器官受累診斷相似，需要有腎臟損傷的證據(jù)、影像學結(jié)果、血清IgG4升高、腎臟組織病理學以及其他受累器官的組織病理。此病的治療原則主要是減輕病灶炎癥、減輕器官損傷，保護器官功能。治療藥物包括激素、免疫制劑和生物制劑這三大類。利妥昔單抗對IgG4-RD的治療效果明確，可作為二線治療藥物。IgG4-RD復發(fā)的風險與年齡、性別、基線水平等都相關(guān)。相關(guān)研究顯示IgG4升高明顯，基線時嗜酸細胞增多，多個器官受累以及存在過敏病史者均是易復發(fā)的危險因素。
張文教授最后總結(jié)目前對于IgG4-RD隨著發(fā)病機制及相關(guān)治療藥物的深入研究，有望在不久的將來會有更多用于臨床的藥物。
【專家觀點薈萃】
黃紅東 教授：
黃紅東教授指出通過此次腎病月月壇的學習，對IgG4-RD有了更加明確的認識。IgG4-RD在臨床中容易誤診，且存在過度診療的情況。其發(fā)病特點是中老年多見，男性發(fā)病多于女性，出現(xiàn)比較典型的臨床癥狀如器官腫大、血IgG4明顯升高并結(jié)合組織病理檢查診斷相對容易，且對激素治療反應(yīng)較好。黃教授列舉了她在臨床碰到的案例。第一個患者發(fā)病時表現(xiàn)為肌酐明顯增高，后確診為IgG4-RD，激素治療后明顯好轉(zhuǎn)。第二個患者2015年診治，表現(xiàn)為輸尿管梗阻，診斷腫瘤可能性大，患者高齡，本人及家屬拒絕病理活檢，放棄治療。后經(jīng)過多學科會診，考慮IgG4-RD，使用激素治療肌酐逐漸下降，輸尿管梗阻解除，好轉(zhuǎn)效果明顯。黃教授請教張文教授兩個問題：一是臨床上IgG4水平越高，診斷的特異性越高。但IgG4不能激活補體，且患者IgG1、IgG3也未升高，為何gG4高時，會出現(xiàn)補體的下降？二是張文教授做的關(guān)于IgG4-RD的前瞻性臨床實驗，激素加免疫制劑治療可能會比不使用激素療效好、復發(fā)性低。激素用多大劑量比較合適？
張文教授回答了這兩個問題。關(guān)于第一個問題，張文教授指出是因為IgG4-RD不僅僅出現(xiàn)IgG4升高，IgG1也可升高，但IgG4升高更突出。補體低的患者可能是IgG4升高形成了免疫復合物導致補體的下降。因此在治療的過程中，不僅要監(jiān)測IgG4的下降，還需要重視總IgG水平。第二個問題，關(guān)于激素的用量。張文教授團隊做的RCT前瞻性研究顯示，對使用中等劑量和大劑量激素的患者進行對比，發(fā)現(xiàn)使用大劑量的患者復發(fā)率會更低；中等劑量患者復發(fā)的因素包括多器官受累，基線IgG4水平明顯升高，病情危重。對于大部分患者，推薦使用中等劑量的激素。
趙文景 教授：
趙教授也表示通過今天兩位講者的學術(shù)報告讓她對干燥綜合征和IgG4相關(guān)疾病的診治有更深入的認識。趙教授也通過兩個案例進一步探討了對IgG4相關(guān)腎臟病認識。兩例患者均為十年前的就診患者。一例患者初始起病表現(xiàn)為腎病綜合征，在外院做腎活檢考慮微小病變腎病，不除外漿細胞病引起的腎損害，但當時沒有做電鏡檢查，給予足量的激素治療，效果不明顯。服用八周激素后腎病綜合征未緩解，患者自行停用激素，開始服用中藥治療。經(jīng)過中藥治療后，腎病綜合征完全緩解并停藥。大概三年后，患者出現(xiàn)急性腎損傷，表現(xiàn)為血肌酐升高、血尿及蛋白尿，球蛋白異常增高，IgG4明顯升高，對患者進行了重復的腎活檢病理提示膜性腎病合并亞急性小管間質(zhì)損害，IgG4腎間質(zhì)細胞浸潤密集區(qū)＞10/HP，考慮IgG4相關(guān)的腎臟病，同時出現(xiàn)腎小球病變和小管間質(zhì)病變。患者除腎臟損害外合并胰腺的臘腸樣改變、低補體，肺間質(zhì)的改變等多系統(tǒng)的損害，經(jīng)過激素治療后，患者的腎功能在短期內(nèi)恢復正常。但是膜性腎病緩解不明顯，后續(xù)使用激素、免疫制劑加中藥治療，膜性腎病有明顯的改善。這個患者病程長達13年，初始是腎小球病變，治療后臨床痊愈，后續(xù)出現(xiàn)亞急性的小管間質(zhì)的損害，在IgG4相關(guān)的腎臟損害的病理類型是比較全面的，既有小球病變也表現(xiàn)小管間質(zhì)損害。在隨訪過程中，既要關(guān)注腎臟疾病的治療，也要監(jiān)測IgG4的數(shù)值。此病例在臨床上給了趙教授很多啟發(fā)。第二例患者是一老年男性，在發(fā)病前兩年發(fā)現(xiàn)雙腎積水和雙側(cè)輸尿管上段的擴張，當時血肌酐、尿常規(guī)正常，未引起患者的重視。兩年后，患者腰痛，在當?shù)貦z查發(fā)現(xiàn)血肌酐明顯的升高，合并貧血，超聲提示右腎萎縮，雙腎積水，上段輸尿管擴張。外院泌尿外科行經(jīng)皮雙側(cè)的腎盂穿刺置管引流后患者血肌酐部分下降，但未給予后續(xù)治療，后至趙教授所在醫(yī)院就診。患者球蛋白正常，IgG正常，后考慮患者梗阻的原因不明，經(jīng)放射科主任閱片后明確患者為腹膜后纖維化，考慮可能為IgG4相關(guān)的腹膜后纖維化，送協(xié)和醫(yī)院查IgG亞類，發(fā)現(xiàn)患者IgG4明顯升高。后續(xù)給予激素加雷公藤治療患者血肌酐基本恢復正常，尿量明顯增加。后因患者肌酐存在波動，當時比較棘手的問題是激素和免疫制劑的治療的方案調(diào)整和減量。通過今天的學習，趙教授對IgG4相關(guān)的腹膜后纖維化治療有了很深的認識。對于這個患者，特殊之處在于患者總IgG正常，張文教授在學術(shù)講座里提到約有1/3的IgG4相關(guān)的腎臟疾病IgG是正常的，因此，不能因血IgG正常輕易排除IgG4-RD的診斷，在臨床上可能需要關(guān)注IgG正常的IgG4相關(guān)的疾病。另外影像學對于IgG4相關(guān)的疾病的診斷有非常重要的價值，如上面的第一例腎臟超聲表現(xiàn)為雙腎增大，CT上可看到圓形、楔形病灶，增強CT病灶顯示更明顯。但增強CT受腎功能的限制，可以考慮核磁檢查。PET-CT也可明確是否是IgG4-RD。
關(guān)于對此病的中藥治療，趙教授查閱了相關(guān)文獻，主要以個案分析為主。趙教授介紹了一下中藥治療的經(jīng)驗，治療腎臟損害為主的IgG4-RD，主要是根據(jù)患者腎臟損害的主要表現(xiàn)。如果是腎小球病變，根據(jù)患者的辨證，選用健脾益腎，活血利濕的方法，如果患者表現(xiàn)為腹膜后纖維化或者亞急性小管間質(zhì)損害一般采用活血散結(jié)治療的方法。同時配合激素免疫制劑的治療。趙教授最后提出一個問題：IgG4相關(guān)腎臟損害腎小球病變和腎小管間質(zhì)損害，是否應(yīng)該是同時出現(xiàn)還是初期是小球病變？對于沒有小管間質(zhì)損害的病理為單純小球病變的IgG4患者有什么特異性的方法能識別或者腎小球病變要是否需要合并小管間質(zhì)的損害才是比較典型的IgG4相關(guān)腎臟損害病理表現(xiàn)？？
謝院生教授：最近一篇文獻統(tǒng)計了101例IgG4相關(guān)腎臟損害，所有腎活檢均有腎小管間質(zhì)的損害，16例有腎小球病變（以膜性腎病為主）。單純表現(xiàn)為小球病變目前未見相關(guān)病例報道及相關(guān)文獻。如果存在這種情況，需要考慮究竟是IgG4相關(guān)性的疾病還是其他疾病伴有IgG4增高。
趙文景教授：第一個患者表現(xiàn)大量蛋白尿、嚴重水腫，當時中醫(yī)藥治療采用分期論治。初期主要是活血利水的治療，后期給予健脾益腎，疏肝治療，目的是提升高血漿白蛋白，消除水腫，到蛋白尿期治療方法是健脾益腎，活血利濕，通澀共施。通過分期治療，患者蛋白尿緩解。治療一年多，尿常規(guī)轉(zhuǎn)陰，腎功能一直正常。這就是趙教授的治療思路。
第二個腹膜后纖維化患者，后期激素用夠一定的療程后，患者血肌酐有輕微上升的趨勢，后期合用雷公藤。雷公藤、火把花根片及昆明山海棠包括昆仙膠囊，對于降低蛋白尿效果非常好，但對于維持血肌酐的穩(wěn)定效果欠佳，同時因為這些藥物本身能夠抑制肝臟合成蛋白，所以可能更適用血漿白蛋白不太低的患者。對于有中等量蛋白尿的IgG4相關(guān)腎臟損害患者，雷公藤制劑使用的頻率較高。但如果患者僅僅表現(xiàn)為少量蛋白尿，血肌酐升高，可能還是需要加量激素，后續(xù)可以使用利妥昔單抗。對于利妥昔單抗，趙教授想請教一下具體的用法。
謝院生教授：利妥昔單抗和膜性腎病使用類似。首次治療有兩種方案，一是靜脈注射一次1g，兩周以后再使用1g；二是按照每平方米375mg的劑量使用，連續(xù)使用四周，半年左右根據(jù)情況再追加。
萬偉國 教授：
萬偉國談及他個人對IgG4-RD的一些看法。萬教授也認同近年來關(guān)于IgG4-RD的存在過度診斷的情況。診斷時按照相關(guān)分類標準需要存在相關(guān)臟器的腫脹，如胰腺的彌漫腫脹，而不是僅僅依據(jù)血清IgG4水平的升高。在臨床上，許多疾病會同時伴有IgG4輕度增高。在臟器損傷中，胰腺損傷最常見，如果臟器的累及不明確，可以結(jié)合PET-CT或PET-MRI的檢查結(jié)果綜合判斷。若影像學出現(xiàn)異常，再進一步細化。診斷IgG4-RD不能僅僅滿足IgG4升高，重點要關(guān)注臟器的累及，不同臟器的累及臨床表現(xiàn)不同，治療方法也不用。比如腎臟的病變，重要臟器累及激素及免疫制劑劑量使用較大，而對于淚腺炎，僅表現(xiàn)為雙眼淚腺的稍微腫脹，使用來氟米特或甲氨蝶呤治療就足以。所以對于具體的每一個疾病來說，需要區(qū)別對待。
趙春梅 教授：
非常感謝謝教授的介紹和邀請，感謝張文教授和李月紅教授從腎內(nèi)表現(xiàn)，到腎外IgG4-RD的全面分析和詳細梳理，使我對該病有了更深入的認識。比如，我在臨床工作中發(fā)現(xiàn)一些患者出現(xiàn)嗜酸性粒細胞，張文老師也講到IgG4-RD會出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細胞增高，及組織中嗜酸性粒細胞浸潤。由此，加深了我對IgG4-RD中出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增高的再認識。張文老師分享了北京協(xié)和醫(yī)院的60多例的IgG4-RD病例的總結(jié)，我自己在臨床上感受到腹膜后纖維化，包括一些外分泌腺，如淚腺、腮腺等局灶的外分泌腺腺體的受累相對多一些，但是對腎小管間質(zhì)受累的患者相對較少，也可能是受限于我對自己專科疾病的總結(jié)，如果結(jié)合全院其他科室病種做一個匯總分析，估計會像張文老師所說的腎小管間質(zhì)受累并不少見，這也是今天我學到的一點。在臨床上我只經(jīng)歷過一例IgG4-RD腎臟受累，主要表現(xiàn)為膜性腎病，以大量蛋白尿為主要表現(xiàn)，也伴有其他臟器受累，同時都做了活檢，最后診斷IgG4-RD，激素治療應(yīng)答較好。這次學習機會難得，我想結(jié)合我自己的臨床困惑，請教兩個問題：
第一，我們在維持激素減量的時候，不論是在聯(lián)合哪一種免疫制劑如MTX或MMF,當激素減到1.5片或1片時，發(fā)現(xiàn)IgG4、血沉等指標會有一些波動，如果有些患者只是一些腺體受累，為了避免長期激素維持及適當降低免疫抑制強度，是否可以停掉上述激素及免疫抑制劑，嘗試用利妥昔單抗每6個月一次用于鞏固維持，但利妥昔單抗畢竟為二線用藥，將其用于上述患者的維持期治療是否有些過度？
第二，在IgG4-RD疾病的診斷過程中，有很多患者表現(xiàn)為單個腺體的受累，如胰腺、垂體，沒有其他臟器損害，也沒有其他疾病相關(guān)證據(jù)。血清IgG4水平高于正常上限2~3倍，就像前面張文教授講座中提到血清IgG4水平越高診斷IgG4-RD的特異性更高。在這種血清IgG4水平不是很高的情況下，又是一個孤立腺體，且是一些重要臟器的腺體，還不能做活檢的情況下，下一步的診療思路是怎樣的？
謝院生教授：
第一個問題，關(guān)于減停激素和嘗試利妥昔單抗的問題，如果這個病人存在一些增殖性疾病特征，存在炎癥表現(xiàn)，比如血沉快、C反應(yīng)蛋白增高、外周血嗜酸性粒細胞增高等，提示炎癥仍沒有控制，此時激素過早減停可能導致疾病復發(fā)加重，其他指標反彈，這時激素可能還是需要繼續(xù)使用。假如此時激素已經(jīng)減到很小劑量，比如每日1片就可維持，不用則反彈，我覺得這個激素劑量對身體影響不是很大，相反，如果這時激素用量比較大，長期使用又怕有副作用，那么這時候啟用利妥昔單抗可能比較合適，因為它可以從根本上耗竭B細胞，減少異常抗體的產(chǎn)生。
第二個問題，是關(guān)于重要臟器的腺體受累，如胰腺、垂體，很難取得這些部位的組織學標本，此時要全面評估是否要切除，權(quán)衡切除與不切除的利弊關(guān)系，難以決策時，我覺得可以嘗試先用激素或加免疫抑制劑試驗性治療，如果是炎癥，則治療后會減輕，那就皆大歡喜。如果試驗性治療應(yīng)答不佳，甚至進展加重，則需要請外科評估，如果需要手術(shù)就采用手術(shù)治療。這是我的一點想法，僅供參考。
崔文鵬 教授：
感謝謝教授的邀請和介紹，也感謝李月紅教授和張文教授剛才精彩的學術(shù)報告。聽了兩位教授的報告我確實受益匪淺，也讓我對IgG4-RD有了更深刻的認識。我們醫(yī)院對IgG4-RD非常重視，成立了IgG4-RD多學科診療團隊。近期我們統(tǒng)計和回顧了一下全院診斷IgG4-RD的情況，發(fā)現(xiàn)有72例IgG4-RD患者，其中有35例是在腎病、風濕免疫科診斷的，在耳鼻喉科和肝膽科也占了很大一部分比例。在最近1個月內(nèi)，我親身經(jīng)歷過兩個患者，在診斷和治療方面也存在一些疑惑，也想借這個機會請教線上各位專家，第一個，是一位門診的患者，男性，60歲，以下頜下腺腫大，伴腹股溝淋巴結(jié)腫大就診，起病后消瘦明顯，完善相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)異常，考慮到IgG4-RD，檢測了IgG和IgG4，提示IgG4水平達到3萬多，超過正常值20倍。前面張教授講到，IgG4水平越高，對IgG4-RD診斷的特異性越強，該患者IgG4水平是顯著增高的。恰巧我這周出差，患者沒找到我，遂就診外地某醫(yī)院的泌尿外科，因前列腺增生，排尿困難，準備做手術(shù)，患者糾結(jié)是先治療IgG4-RD還是先做手術(shù)，我建議患者先用藥，試驗性治療一下。在之前的文獻復習中討論最多的是胰腺、腮腺等受累，前列腺受累很少提及，我之前也沒有注意到。此次李月紅教授的講座也提到了IgG4-RD可能會累及前列腺，所以我想該患者是否出現(xiàn)了IgG4-RD的前列腺受累。經(jīng)過兩周糖皮質(zhì)激素40mg的試驗性治療，患者下頜下腺腫大的結(jié)節(jié)明顯縮小，且腹股溝淋巴結(jié)也觸摸不到了，但患者排尿情況沒有很好改善，我想請教各位教授，在臨床中是否遇到過前列腺受累的情況？IgG4-RD前列腺受累糖質(zhì)激素治療以后的反應(yīng)如何？激素治療大概多長時間起效？
第二個，是一個治療不是很成功的案例拿來和大家來分享，想聽一下各位教授的治療意見。這個一個65歲的老年男性患者，以腎病綜合征起病，認為是腎病綜合征做了腎穿刺，腎組織在染IgG4時呈強陽性，病理醫(yī)師建議完善IgG4檢查，最后結(jié)合臨床、病理、血清學等，最后診斷IgG4-RD。該患者腎穿時血肌酐是100 -200umol/L，腎臟病理提示為膜性腎病伴小管間質(zhì)損害，和文獻中常見的腎小管間質(zhì)性腎病 （TIN）加上膜性腎病，是IgG4-RD腎臟損害的常見病理類型比較吻合，予以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的治療，治療一個月，病情沒有明顯緩解，部分緩解似乎也沒達到，且蛋白尿進行性增加，浮腫很嚴重。血肌酐從腎穿之前的100~200umol/L，迅速漲到了400~500umol/L，隨后做了血液透析，血肌酐能降到200~300umol/L。考慮到該患者激素聯(lián)合CTX治療效果不佳，也聯(lián)合了血液透析，通過檢索文獻，了解到該類患者可以嘗試利妥昔單抗治療，后面啟用了利妥昔單抗治療，在給患者加了兩劑利妥昔單抗以后，仍未達到很好的療效，后續(xù)因同病房甲流、支原體肺炎較多，該患者也發(fā)生了肺部感染，并進行性加重，轉(zhuǎn)到ICU也沒有挽救回來，這個患者最后是因為感染死亡了。為了總結(jié)這個患者的經(jīng)驗，我第二個問題想請教大家，在這種激素和環(huán)磷酰胺治療效果不佳，且腎功能進展較快聯(lián)合了血液透析，利妥昔單抗啟用或介入時機是否正確？
謝院生教授:
非常感崔文鵬教授的兩個病例分享。第一個病例是關(guān)于是否存在IgG4-RD前列腺受累的問題，需要鑒別患者前列腺增生究竟是IgG4-RD相關(guān)的，還是年齡相關(guān)的前列腺增生，均不十分明確，但既然是IgG4-RD它是否存在其他的需要治療的方面，如果有需要治療的方面，可以嘗試用一些激素，如果前列腺狀況改善了，可以間接的通過治療反應(yīng)提示可能是IgG4-RD的前列腺受累，如果激素應(yīng)答不佳，可以嘗試使用治療前列腺腫大和前列腺增生的一些藥，如非那雄胺、特拉唑嗪等藥物，非那雄胺起效慢一點，特拉唑嗪這一類的藥起效比較快，如果用這些藥可以改善患者的排尿困難或前列腺增生的一些情況，可能歸因于年齡相關(guān)的前列腺增生。
而第二個病例的分享，體現(xiàn)了不是每一個IgG4-RD都能夠有效治療，也不是每位病人都對激素和免疫制劑那么敏感。這個病人是一位合并腎病綜合征的患者，不確定腎病綜合征和IgG4-RD是因果關(guān)系還是伴隨關(guān)系。如果是伴隨關(guān)系，膜性腎病背后病因是什么？有沒有腫瘤相關(guān)或者是其他原因相關(guān)也需要考慮。還有一點就是對激素效果不好的時候，如果合并腎病綜合征，要想到有沒有高凝狀態(tài)、有沒有嚴重的低蛋白血癥，我不知道該患者當時發(fā)生肺部感染之前和用利妥昔單抗的時候，患者的白細胞，特別是淋巴細胞的水平，以及白蛋白、總蛋白、D-二聚體、纖維蛋白原的情況等怎么樣？如果患者的一般情況很差，使用免疫抑制劑或利妥昔單抗的情況下，容易出現(xiàn)副作用，風險還是比較大的。事后來看，要分析有沒有這些因素的相關(guān)性。在臨床診療工作中，特別是在病情比較重的時候，是否需要用利妥昔單抗，是否需要激素加免疫制劑來治療，首先要秉持把病人的生命擺在第一位的原則，然后才是器官的功能，最后才是生物標志物，我經(jīng)常強調(diào)這個順序。但說起來容易，做起來難，特別是最近新冠感染后，有些疾病呈一過性，有些治療起來很困難。諸如此類，是否有其他因素的參與也存在不確定性。
最后，謝院生教授對本次論壇進行了總結(jié)。
第一、如果碰到一些中老年的患者，特別是男性患者，出現(xiàn)多器官損害，尤其表現(xiàn)為受累器官組織出現(xiàn)腫脹，特別是外分泌腺，比如胰腺、唾液腺等腫脹，要考慮IgG4-RD。當伴有體重進行性下降、過敏體質(zhì)，IgG4-RD的可能性就更大，我們要關(guān)注這些重要的疾病線索，然后進一步檢查。
第二、檢查時，一般從血常規(guī)開始，如果血常規(guī)當中的嗜酸性粒細胞增多，血沉和C反應(yīng)蛋白增高，特別是IgG也增高，就有IgG4-RD的可能性，需要進一步去做IgG亞型。如果血清中的IgG4特別高，那么IgG4-RD的可能性就更大。從腎臟的角度來說，假如該患者出現(xiàn)莫名其妙的雙腎積水以及腎周軟組織增殖性病灶，以及腎實質(zhì)不規(guī)則的炎癥性改變等，難以用常見的原因解釋時，需考慮IgG4-RD，做進一步檢查。
第三、如果患者有腎功能惡化，有腎穿刺的適應(yīng)證，腎穿提示是典型的腎小管間質(zhì)細胞炎細胞浸潤，提示要進一步完善免疫組化，如果以IgG陽性的漿細胞占主導，特別是IgG4陽性的漿細胞占比較高，達到了IgG4-RD病理診斷標準，IgG4-RD的診斷就基本成立。IgG4-RD以腎小管間質(zhì)炎細胞浸潤為主，但并不排除腎小球的病變。因為有一部分病人可能會合并膜性腎病，甚至腎病綜合征。
第四、從治療來說，如果是IgG4-RD，激素的治療是非常重要的，特別是在炎細胞浸潤比較明顯的時候，增殖性病變的早期，還沒有到纖維化的階段，足量的激素治療是非常重要的。假如單純激素治療效果不太理想，可以加用免疫抑制劑，因為是增殖性的病變，所以首選抗增殖的藥，比如MMF、LEF等，如果是腎病綜合征，可以考慮用CNIs。如果效果不太理想，必要的時候可以用利妥昔單抗。從文獻上來說，過去它是個二線藥，現(xiàn)在像治療膜性腎病一樣，已經(jīng)進入到一線治療的行列了。
第五、另外，今天收獲很大的一點就是IgG4升高并不都是IgG4相關(guān)性腎病，必須要在排除其他原因引起的IgG4增高，才能診斷IgG4相關(guān)性腎病。干燥綜合征也會引起炎細胞浸潤，也會伴隨有腺體受累，特別是唾液腺、淚腺的破壞，也會出現(xiàn)腎小管間質(zhì)炎細胞的浸潤，但是，干燥綜合癥的小管間質(zhì)病變?nèi)菀壮霈F(xiàn)腎小管酸中毒，它不是IgG4增高，主要是IgG1、IgG2增高為主，二者有相似的地方，但是屬于不同的疾病。
第六、此外，在臨床上懷疑是IgG4-RD，又找不到病變位置的時候，可考慮做PET-CT或PET-MRI，篩查可能存在的腫大的組織或腺體，為臨床提供進一步診斷線索。必要的時候請風濕科等進行多學科的會診，可以打開思路，有助于明確診斷。
第七、對于一些疾病，包括合并腎病綜合征、腎功能不全的病人，以及一些激素減停困難的病人，配合中醫(yī)中藥治療，扶正祛邪、標本兼治，可能會起到一加一大于一的功效。
總結(jié)過后，謝教授對所有與會的講者、點評討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠摯的感謝，感謝講者及點評嘉賓的無私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇，同時也是2023年最后一期論壇成功落下帷幕，期待我們相聚于2024年。
腎病月月壇（第19期） | 系統(tǒng)性硬化癥及其腎損害的診治 
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