2023年1月17日，由北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會舉辦的《腎病月月壇（第9期）——膜性腎病與腫瘤》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會主任委員、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心謝院生教授擔任大會主席，解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心程慶礫教授、大連理工大學附屬中心醫(yī)院劉書馨教授作為講課嘉賓，北京大學第一醫(yī)院劉剛教授、長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院（吉林省中醫(yī)院）張守琳教授、首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院程虹教授、南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）毛慧娟教授以及上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院謝靜遠教授作為本次大會的點評、討論嘉賓。
謝院生教授致辭
不平凡的2022已經度過，充滿著祥瑞的兔年2023已經到來，在這歲末年初的時候，“腎病月月壇”第9期如期而至。謝教授代表北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會對各位專家、各位同仁及各位朋友出席本期“腎病月月壇”表示熱烈的歡迎和衷心的感謝，也祝愿大家兔年吉祥如意。
眾所周知，腎臟病患病率很高，特別是膜性腎病，在很多單位的腎活檢比率中占據第一；膜性腎病的無創(chuàng)診斷和治療手段日新月異；而且膜性腎病的異質性很大，很多膜性腎病的病理表現(xiàn)大同小異，但是致病原因卻不一致，診療手段應對應病因。基于此背景，“腎病月月壇”自2022年5月17日開始舉辦，在每個月的第三周的周二晚上，每月一期，每期一個主題，已經舉辦了八期，包括“激素和免疫抑制劑在膜性腎病的合理應用”、“利妥昔單抗在膜性腎病的合理應用”、“原發(fā)性和繼發(fā)性膜性腎病的鑒別”、“中醫(yī)對膜性腎病的認識”、“膜性腎病的抗原分類及發(fā)病機制”、“膜性腎病的臨床表現(xiàn)、無創(chuàng)診斷和病理診斷”、“膜性腎病的自發(fā)緩解和非免疫抑制治療”、“非典型膜性腎病的病理表現(xiàn)及鑒別診斷思路”。本期是該論壇的第9期，主題是“膜性腎病與腫瘤”，膜性腎病很容易合并惡性腫瘤，腫瘤可以發(fā)生在膜性腎病之前、也可以發(fā)生在膜性腎病之后，兩者可以是因果關系、也可以是伴隨關系，膜性腎病合并惡性腫瘤治療很麻煩，針對這些問題，本期特舉辦膜性腎病與腫瘤的專題學術活動，邀請的講者和點評、討論嘉賓都是業(yè)內非常著名的臨床專家、研究生導師、腎內科主任，具有豐富的臨床、教學和科研經驗，相信他們的分享一定會對大家的臨床診療有所幫助。
程慶礫教授發(fā)表演講
講題：膜性腎病與腫瘤
“膜性腎病要警惕合并癌癥”
程慶礫教授與大家分享了膜性腎病與腫瘤的相關內容，程教授指出：膜性腎病尤其是老年人的膜性腎病一定要警惕合并有癌癥。膜性腎病與癌癥之間的時間關系比較復雜，患者可先患癌，后發(fā)生膜性腎病；或兩者同時被發(fā)現(xiàn)；大約有20%的患者先診斷出膜性腎病，后發(fā)現(xiàn)患癌，事實上，癌癥仍然是早于膜性腎病之前發(fā)生的，只是現(xiàn)有手段未能檢出癌的存在。合并癌癥的膜性腎病預后不良。癌癥相關的膜性腎病PLA2R抗體或抗原檢查多為陰性，腎小球上IgG沉積以IgG1~IgG2亞型表達占優(yōu)勢，IgG4亞型常為陰性，但也有例外。程教授重點闡述了癌相關膜性腎病的發(fā)生機制，包括腫瘤可以產生與內源性足細胞抗原相同或具有類似表原的腫瘤抗原的抗體，從而導致原位免疫復合物形成；腫瘤釋放出可溶性抗原，激活機體產生相應抗體，形成循環(huán)免疫復合物，沉積在腎小球毛細血管上皮下；分子大小和電荷合適的腫瘤抗原隨血液循環(huán)到達腎小球毛細血管，種植在腎小球基底膜上，刺激機體產生抗體，形成原位免疫復合物，造成腎小球濾過屏障損傷，等等。程教授也指出，最近幾年足細胞抗原的研究非常熱門，包括PLA2R、THSD7A、NELL-1等均有可能與腫瘤相關。懷疑癌相關膜性腎病應認真進行腫瘤的篩查，尤其是針對結直腸癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌等的篩查。癌相關的膜性腎病治療應以原發(fā)病治療為主，但一般支持治療也很重要。免疫抑制劑的治療宜慎重，尤其是采用環(huán)磷酰胺等藥物治療需謹慎，必要時可以采用B細胞靶向單抗治療。
劉書馨教授發(fā)表演講
講題：合并肺癌的膜性腎病一例
“大量的臨床病例及研究對腫瘤相關膜性腎病診斷和治療具有重要意義”
劉書馨教授分享了合并肺癌的膜性腎病病例，通過病例的分析和長期隨訪治療，詳細闡述了該患者的具體病情。劉教授也提出了疑問抗PLA2R自身抗體陽性、惡性腫瘤及膜性腎病是否是巧合還是存在關聯(lián)？惡性腫瘤相關膜性腎病的腎組織和血液循環(huán)中較少檢出PLA2R抗體，但抗PLA2R抗體陽性不能排除腫瘤繼發(fā)的膜性腎病。腫瘤可能會繼發(fā)患者的自身免疫反應，PLA2R被證明調節(jié)多種抗腫瘤和抗炎反應，包括細胞凋亡、復制活應激誘導的衰老，并且抑制細胞的轉化。關于腫瘤和膜性腎病之間是因果關系還是并發(fā)關系，劉教授也指出了有研究提出的三個確定標準：一個是惡性腫瘤經治療后膜性腎病是否緩解；其次腎病復發(fā)與惡性腫瘤復發(fā)是否同步；第三在免疫沉積物中檢測腫瘤抗原或抗腫瘤抗體。但是臨床實踐中很難應用這種標準，盡管這些標準為因果關系提供了有力證據，但缺少這些結果也并不能完全否認腫瘤的存在。劉教授最后指出，膜性腎病與腫瘤之間的關系還需要進一步的研究，因此未來需要大量的臨床病例以及更多的研究來尋找特異性抗原在血清學、腎組織中的表達、臨床意義，以及與惡性腫瘤之間的任何潛在聯(lián)系來輔助臨床決策，避免漏診誤診而導致的膜性腎病不緩解或腫瘤惡化。這對于腫瘤相關性膜性腎病患者的診斷和治療具有重要意義。
【專家觀點薈萃】
劉剛教授：
劉剛教授指出，腫瘤（惡性）相關膜性腎病的診斷目前依然是非常困難的。腫瘤的發(fā)現(xiàn)可以在膜性腎病發(fā)病之前或之后，通常業(yè)內的觀點是5年之內發(fā)現(xiàn)腫瘤應該考慮本病的可能性。之所以難以診斷，是因為其嚴格的判斷標準是腫瘤根治后膜性腎病逐步完全緩解，在臨床上可行性不高。大家現(xiàn)在通用的判斷方法為患者有膜性腎病及腫瘤，而用其他原因的膜性腎病不好解釋時，會傾向于腫瘤相關膜性腎病的診斷。隨后，劉教授通過兩個臨床中治療的案例，指出膜性腎病在腫瘤切除后緩解的速度會比較慢，要有耐心，一般報道是完全根治之后需要3-6個月才能緩解。劉教授還提出，北京大學第一醫(yī)院腎內科的研究發(fā)現(xiàn)腎小球內IgG4陰性提示腫瘤的敏感性及特異性均在85%左右，后續(xù)的國內外報道也都發(fā)現(xiàn)IgG4陰性在腫瘤相關膜性腎病中比例高，因此，目前若在病理上鑒別，IgG4亞型的檢測可能還是最有用的。劉教授還分享了 PLA2R抗體陽性不能除外腫瘤相關膜性腎病，北京大學第一醫(yī)院腎內科的數據不支持在我國患者中TSHD7A與腫瘤的相關性，而NELL1有可能與腫瘤相關膜性腎病有關，今后應該開展有關研究。劉教授還就劉書馨教授的病例分享了看法，他建議如患者經濟條件允許，可以查PET-CT，從而排查目前體內是否有代謝活躍的腫瘤灶；第二，如果患者同意，應該再做一個腎穿刺，了解腎臟的具體變化，有助于診斷。最后劉教授談到了雷帕霉素的問題，從理論上來說，雷帕霉素可以抑制細胞增生，理論上對腫瘤有治療作用。但雷帕霉素對細胞自噬有影響，在其作用靶位mTOR活化程度不同的腎病患者中使用，可能療效及副作用很不一樣，未來還需要在這方面積累更多的臨床數據。
張守琳教授：
張守琳教授指出腫瘤和膜腎發(fā)病在性別、年齡上呈明顯正相關，在臨床工作中應關注腫瘤篩查，避免漏診。臨床中膜腎和腫瘤發(fā)病時間上沒有明顯相關性，有的腫瘤發(fā)生在膜腎確診之前，有的發(fā)生在膜腎確診之后。總體而言，膜腎伴有腫瘤治療較為艱難，但是如果腫瘤控制很好，膜腎也能緩解。張教授介紹了一位不典型膜腎病人診治過程：56歲女性病人，10年前確診為不典型膜性腎病，曾口服雷公藤和中成藥治療。4年前確診為胃印戒細胞癌，經手術切除和化療后病情較為穩(wěn)定。2年前出現(xiàn)浮腫，3個月前浮腫加重，查血清ALB19g/L，TP 38g/L，24hUTP 11g，經給予益氣健脾，解毒通絡中藥治療后病人ALB30g/L，TP 50 g/L，24hUTP 3.8g，說明腫瘤控制穩(wěn)定的病人，膜腎也能好轉。中醫(yī)認為，膜腎和腫瘤發(fā)病病機上有一定的相同之處，都是本虛標實之證，其中膜腎以脾腎氣虛為主，兼有濕熱、血瘀和痰瘀互結；而腫瘤以全身氣血陰陽虧虛為主，標實是局部實，即腫瘤部位氣滯、血瘀和痰濁阻塞。膜腎的治療以補腎健脾為主，兼以活血通絡、清熱利濕；而膜腎伴有腫瘤者也是標本兼治。治本以補益氣血、調整陰陽來扶正，對于腫瘤的治療要采用活血、解毒、化痰消積來控制腫瘤生長。所用藥物在辨證論治基礎上加用清熱解毒藥、化瘀通絡藥、第三需要加用化頑痰的藥物，比如白芥子之類；第四加用具有抗腫瘤作用的藥，比如半邊蓮、半枝蓮、龍葵、舌草、人參、黃芪等。總體來說膜腎伴有腫瘤的治療是以扶正祛邪為主，扶正藥物和祛邪藥物之間的配比要根據病人具體體質來定。如果病人體質好，即正氣盛，那么祛邪藥物可以重用；如果病人體質差，即正氣不足，要以補益氣血，扶助正氣的藥物為主。張教授比較深的體會就是腫瘤患者剛做完手術或放化療后，不僅僅是氣血虧虛，表現(xiàn)更突出的是陽氣虧虛，這樣的患者最大的特點就是特別怕冷，這個時候一定要把所有的力量集中在溫補陽氣上，清熱解毒藥物一定要暫緩應用。
程虹教授：
程教授提出腫瘤相關的膜性腎病也可以定義為副腫瘤性腎小球腎炎，在副腫瘤性的腎小球腎炎當中，膜性腎病應該排在第一位。關于副腫瘤性的腎小球腎炎，文獻上定義是①治療腫瘤的過程中，腫瘤緩解，腎臟病緩解；②腫瘤復發(fā)，腎臟病也復發(fā)；③也是做最重要和難度最大的，就是需要進一步探究腫瘤與MN之間內在的病理生理機制。程教授的團隊在1000多例膜性腎病的隨訪隊列中，發(fā)現(xiàn)了16例患者合并實體腫瘤，這其中PLA2R抗原陽性10例，NELL-1抗原陽性1例，另外5例尚未發(fā)現(xiàn)其他靶抗原，她們在TSHD7A抗原陽性的MN患者中沒有發(fā)現(xiàn)有合并腫瘤，這個結果可能和西方報道有一些差異。在中國人群當中發(fā)現(xiàn)NELL-1靶抗原陽性的比例超過TSHD7A抗原陽性，她們在PLA2R抗原陰性的患者中發(fā)現(xiàn)有35%患者NELL-1抗原是陽性，而且有一例PLA2R及NELL-1雙抗原陽性患者合并腫瘤，對于中國人群來說要進一步關注NELL-1抗原陽性的MN患者臨床病理特點及是否合并有腫瘤的高發(fā)。最后程教授談及膜性腎病合并腫瘤，可能還會牽涉到醫(yī)療安全的問題，膜性腎病高發(fā)人群都是中老年人群，患者有可能在激素免疫抑制劑治療過程當中發(fā)現(xiàn)了腫瘤，因此會被誤認為是治療所導致的腫瘤發(fā)生，確需對MN患者進行腫瘤的嚴密追蹤和篩查，現(xiàn)今醫(yī)療安全需放在首位考慮。最后程教授希望盡可能去尋找MN的致病靶抗原，不同的靶抗原可能會有不同的病理、臨床特點。
毛慧娟教授：
毛教授對于張書馨教授分享的病例表達了自己的觀點，她認為該病例隨訪時間較長，數據比較完整，是非常好的臨床案例。毛教授認為該患者為原發(fā)性膜性腎病（PMN）的可能性較大，因為如果患者是腫瘤相關性膜性腎病，不解決腫瘤，單純應用激素聯(lián)合CTX很難獲得完全緩解。對于PMN膜性腎病和腫瘤相關性膜性腎病，雖然目前有多種靶抗原、腎組織IgG亞型及組織抗原等可以輔助鑒別，但都無法達到100%的確診，這種排他性的診斷，應對可疑人群進行充分的篩查。但篩查的力度、廣度需要綜合考慮經濟獲益比。另外，膜性腎病患者，若之前有腫瘤病史或者腫瘤未痊愈，這類患者治療強度應如何把握，毛教授指出目前腫瘤的治療手段較多，患者生存期相對延長，有的已列入慢病進行管理，因此我們對合并腎病綜合征/膜性腎病的腫瘤患者，蛋白尿的控制、腎臟病的治療要更加積極，比如可使用CD20減少蛋白尿。隨后，毛教授又講述了兩例院內病例，并強調隨訪腫瘤線索的重要性，可根據新線索再進行腫瘤的深入篩查和復查。同時，毛教授高度認可給予中醫(yī)中藥治療，起到的減毒增效作用。最后，毛教授希望學會能牽頭針對膜性腎病多項靶抗原的臨床意義，開展臨床多中心大樣本的研究。
謝靜遠教授：
謝教授指出該中心一項待發(fā)表的研究，納入490余例進行NELL染色的患者，其中51例陽性，占比約10.3%；在51人中有6例患者確診為肺癌，約占 11.7%。THSD7A在腫瘤相關性膜性腎病的陽性率較低，這與北大醫(yī)院結果近似，造成與國外研究結果差別的原因，可能因為國內與國外人群的差異。目前腫瘤相關性膜性腎病占比約5%-10%，實際上還沒有確切證據證實NELL和THSD7A抗原染色陽性，其腫瘤發(fā)生率一定會比其他膜性腎病患者的高，因此應重視對所有膜性腎病患者腫瘤的篩查，尤其60歲以上的老年患者。其次，重視腫瘤繼發(fā)性膜性腎病的篩查，應有針對性的篩查，避免過度篩查；同時還應更加重視隨訪，因為既往有腫瘤在腎穿以后出現(xiàn)的病例，因此對患者腫瘤方面的隨訪與篩查同等重要。次之，腫瘤相關性膜性腎病的治療，腫瘤的治療應優(yōu)先于膜性腎病的治療，因為膜性腎病腎衰發(fā)生率約3%-13%，其所在中心的發(fā)生率約5%，而膜性腎病的血栓栓塞不但發(fā)生率非常高，而且致殘率也高，所以加強抗凝、預防血栓要優(yōu)先于預防腎衰的發(fā)生，治療方式的選擇應注重平衡患者預期生存壽命。最后，對于分享病例，謝教授建議可增加NELL染色，同時可加強原發(fā)病的治療。
最后，謝院生教授對本次論壇進行了總結，謝教授指出，第1點：膜性腎病很容易合并腫瘤，特別是老年男性，要注意腫瘤的篩查，尤其是血清抗PLA2R抗體陰性患者，更需要注重篩查，而血清抗PLA2R抗體陽性患者，亦不能完全排除腫瘤的可能性，對于疑似患者應該進行腎活檢，組織病理學IgG亞型有助于鑒別診斷，IgG4陰性的患者應高度懷疑腫瘤。免疫熒光IgG1陽性，尤其是呈節(jié)段性、月牙形的沉積，需注意篩查是否合并惡性腫瘤。NELL1陽性與腫瘤相關，NELL1陽性需高度重視腫瘤的篩選。第2點：腫瘤合并膜性腎病，無論是因果關系還是伴隨關系，積極治療腫瘤是必要的，若腫瘤根治后，膜性腎病治愈，則二者為因果關系，可判斷是腫瘤相關性膜性腎病；若為伴隨關系，腫瘤的治療亦需排在優(yōu)先的位置。分享病例患者可能是原發(fā)性膜性腎病加上腫瘤相關性膜性腎病，因為患者最初抗PLA2R抗體為1：100，后突然升到1500Ru/mL，同時發(fā)現(xiàn)腫瘤，而手術切除腫瘤后，在激素加環(huán)磷酰胺的治療下，患者抗PLA2R抗體恢復到接近正常水平，達到完全緩解，后期因腫瘤復發(fā)，膜性腎病再次復發(fā)，因此，可能既有原發(fā)因素，又有腫瘤加重的因素。第3點：從中醫(yī)角度看，腫瘤和膜性腎病的病因病機有很多相關之處，中醫(yī)的辨證論治和扶正祛邪對中醫(yī)西醫(yī)均是有益的。西醫(yī)注重免疫抑制治療，這可能存在繼發(fā)感染等副作用，此時，通過中醫(yī)強化扶正治療，具有減毒增效的作用。注重患者體質狀況，體質較好，以祛邪為主；體質較差，以扶正為主。第4點：膜性腎病合并腫瘤的篩查問題，既要注意到腫瘤存在的可能適當地進行篩查，又要避免過度檢測。如患者出現(xiàn)用膜性腎病無法解釋的臨床表現(xiàn)，如貧血、進行性體重下降、血尿、便血、咯血、血清異常免疫球蛋白增高等，此時需要針對性的篩查；若患者情況完全能夠用膜性腎病進行解釋，為中青年，且抗PLA2R抗體陽性，病理檢測是很典型的單純性膜性腎病，此時無需過度篩查。第5點：對于膜性腎病的治療要有整體觀，注重患者生命至上，其次是保護患者腎臟功能，然后才是改善尿蛋白等生物標志物，還有就是結合患者的預期壽命綜合考慮患者的治療方案。至此，本期論壇成功落下帷幕，感謝全體講者、點評討論嘉賓、線上的專家和同行朋友、幕后的全體工作人員及其團隊。
風濕月月壇（第7期） | 皮膚相關自身免疫性疾病 
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